Fornecer as bases genéticas/moleculares para a compreensão das doenças genéticas (gênicas, cromossômicas e multifatoriais). Os mecanismos genéticos envolvidos serão discutidos através de exemplos clínicos. O curso visa instrumentar os alunos para triagem e encaminhamentos clínicos, compreensão de exames genéticos e também atualização em genética molecular aplicada à medicina.
Revisão dos conceitos básicos de DNA, estrutura e função de genes. Padrões de herança mendeliana (autossômico dominante e recessivo; ligado ao X) e de herança atípica (herança mitocondrial, mosaicismo, imprinting). Herança Multifatorial, Cromossomos humanos: métodos de analise, aberrações cromossômicas e doenças envolvidas. Abordagem Genômica (DNA e transcriptoma) e suas implicações para a Medicina deste século. Estratégias de triagem bioquímica e erros inatos de metabolismo. Principais estratégias de terapia (reposição enzimática, Gênica, e celular). Noções de diagnóstico e aconselhamento genético em doenças genéticas mais comuns, incluindo as monogênicas (Fibrose Cística, doenças neuromusculares), doenças cromossômicas (Síndrome de Down e Turner), multifatoriais (anomalias congênitas, autismo), e as síndromes de câncer hereditário (mama e ovário e colorretal). Discussão de princípios éticos associados a testes moleculares, tratamento e aconselhamento genético.
IntroduçãoAconselhamento Genético • Diagnóstico clinico e molecular• Discussão de riscos de recorrência• Prognóstico e possíveis tratamentos• Doenças de herança autossômica dominante • penetrância e expressividade• antecipação clínica• gene letal e mutação nova• Mecanismos moleculares• haploinsuficiência• ganho de função• dominante negativoDoenças de herança autossômica recessiva • fenocópia• heterogeneidade genética• consangüinidade• heterozigoto composto• duplo heterozigoto• frequência de heterozigotos• (Hardy-Weinberg, p2+2p + q2 = 1)• Doenças de herança ligada ao cromos X • Mutação letal ligada ao X• Mecanismos moleculares• Heterogeneidade genética• Inativação do cromossomo X• Detecção de portadoras• Cálculos de risco aplicado aos diferentes padrões de herança; noções básicas do uso de cálculo de BayesDoenças de Herança Multifatorial • estratégias para avaliar presença de fatores genéticos na etiologia de uma doença (análise de concordância em):gêmeos MZ e DZ e crianças adotadas (pais biológicos : “doença” e s/ “doença”)• herdabilidade • herança multifatorial: conceito e modelo• herança quantitativa como altura, peso, pressão arterial• herança quantitativa com limiar: doenças• métodos de identificação de genes associados a doenças complexas• desequilíbrio de ligação, haplotipos.• noções básicas de odds ratio e risco relativo• possibilidade de medicina individualizada: prevenção, farmacogenética, etcCromossomos e Dismorfologia - Autossomos • cariótipo humano e citogenética molecular (“array-CGH”)• frequência das alterações• aberrações numéricas, estruturais• principais aberrações numéricas• translocações balanceadas e não balanceadas• translocações Robertsonianas• consequências clínicas das aberrações• conceito e interpretação de variantes de número de cópias (CNVs)Cromossomos e Dismorfologia - Cromossomos sexuais • cromossomos sexuais: diferenças entre X e Y• inativação do cromossomo X e implicações clínicas (desvio de inativação)• translocações envolvendo o cromossomo X• indicações clínicas para exame de cariótipo e citogenética molecular (array-CGH)• discussão de risco de recorrência Doenças com Padrões Atípicos de Herança• Herança mitocondrial (função da mitoc, características das doenças mitoc, heteroplasmia)• Mosaicismo (somático vs. germinativo)• Dissomia uniparental (isodissomia; heterodissomia)• ImprintingGenética do Câncer• Síndromes de câncer hereditário – mama/ovário, colorretal (síndrome poliposa e não poliposa), neoplasia endócrina múltipla, Li Fraumeni• Medidas de detecção precoce e prevenção do câncer em familiares• Linfomas e leucemiasTerapia Celular • células tronco adultas e embrionárias• Princípios éticos• Discussão de suas aplicaçõesGenômica• Analise de exomas e genomas completas• Noções gerais sobre metodologia• Noções gerais de interpretação das variantes geradas por estas analises• Interpretação de variantes, possibilitando diferenciar quando são patogênicas• Aplicação • Discussão ética de quando deve ser realizado, que informações devem ser transmitidas aos familiares, que informações devem ser dadas por escrita nos relatórios, etcTerapia Gênica • terapia gênica• reposição enzimática• RNA de interferência• drogas gene-específicas• farmacogenéticaÉtica na Genética • Discussão de princípios éticos associados a testes moleculares, como lidar com a doença genética na família, etcAtividades extra aula:• Os alunos receberão casos clínicos com questões a serem preparadas como atividades extra aula.
- Genética Médica – Thompson & Thompson. R.L. Nussbaum, R. R. McInnes, H.F. Willard. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 7a ed., 2007. - Genética Médica. L.B. Jorde, J.C. Carey, M.J. Bamshad e R.L. White. Elsevier, Rio de Janeiro, tradução da 3a ed. americana, 2004. - Genética Molecular e Humana. T. Strachan e A.P. Read; Ed. Artmed, SP, 2a ed, 2002.Sites:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=OMIMhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/?db=GeneTestswww.nccn.org, www.uptodate.com
